松廼屋｜論点解説　薬剤師国家試験対策ノート問101-123【衛生】論点：食品に由来する有害物質5

2018/08/27 15:30

第101回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問123 Q. 食品に由来する有害物質に関する記述のうち、正しいのはどれか。
選択肢
1. ポテトチップスを製造する際の加熱時に、ジャガイモに多く含まれるアスパラギンが糖と反応してアクリルアミドが生じる。
2. 魚の焼け焦げの部分に含まれるトリプトファン由来の変異原性物質は、トリプタミンである。
3. マーガリンやショートニングなどに含まれるトランス脂肪酸は発がん性を示すため、食品中含量の表示が義務づけられている。
4. 魚に含まれる２級アミンが胃の中で塩酸と反応することにより、ニトロソアミンが生じる。
5. 輸入ピーナッツと同様に、コウジ菌を用いる味噌・醤油についても、食品中のアフラトキシン濃度が重点的に検査されている。
 （論点：食品に由来する有害物質）
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松廼屋｜論点解説　薬剤師国家試験対策ノート問101-123【衛生】論点：食品に由来する有害物質5; かび毒 / アフラトキシン

　こんにちは！薬学生の皆さん。BLNtです。解説します。薬剤師国家試験の衛生から食品に由来する有害物質を論点とした問題です。選択肢ごとにテーマ(アクリルアミド、トリプタミン、ヘテロサイクリックアミン、トランス脂肪酸、ニトロソアミン、アフラトキシン)が異なるので、別々に解説します。

選択肢5. 論点：かび毒 / アフラトキシン /
Q. 5. 輸入ピーナッツと同様に、コウジ菌を用いる味噌・醤油についても、食品中のアフラトキシン濃度が重点的に検査されている。A.【正｜誤】｜

解説します。
第101回薬剤師国家試験の問123、選択肢5（問101-123-5）は、論点「食品に由来する有害物質」のうち、かび毒のアフラトキシンをテーマとした正誤問題でした。前回のeラーニング（BLOGから無料で体験できます。こちら。 https://matsunoya.thebase.in/blog/2018/08/26/201500 ）に続き、選択肢5（問101-123-5）を解説します。前回テーマとして取り上げた「輸入食品監視業務」における近年のファクトベースのアプローチで正解は得られますが、ここでは、さらに、別の角度「麹菌 Aspergillus oryzaeとアフラトキシン生産菌 A. flavusとの違い」からアプローチします。

はじめましょう。

テーマ3. Aspergillus oryzae と A. flavus｜
選択肢5（問101-123-5）の記述、「コウジ菌を用いる味噌・醤油についても、食品中のアフラトキシン濃度が重点的に検査されている。」から、アプローチしてみます。前述のように、「輸入食品監視業務」の分野では、味噌・醤油のコウジ菌がアフラトキシンを産生するかは、必ずしも重要視されていないことが実績からわかります。では、麹菌 Aspergillus. oryzae は、絶対にアフラトキシンを産生しないのでしょうか。アフラトキシン産生菌であるAspergillus. flavusと麹菌 A. oryzaeとは、どういった関係にあり、どこが違うのか。この視点から、最新の科学レベルで、どこまで解明されているかを下記の参考文献をもとに解説します。
■参考文献｜J-Stage｜加藤, 徳岡, 篠原, 小山, 長田, 麹菌においてマイコトキシン生産を防ぐセーフガードとシクロピアゾン酸生合成機構, マイコトキシン, 64(2), 197-206 (2014)　DOI https://doi.org/10.2520/myco.64.197　※J-Stageのホームページからフリーアクセスでダウンロードできます。

詳細は、上記レビューを参照してください。参考文献（加藤ら、2014｜DOI https://doi.org/10.2520/myco.64.197 ）によれば、麹菌 A. oryzae は、数千年前、アフラトキシン産生菌である野生種 A. flavus より種分化した家畜種と考えられています。麹菌 A. oryzaeの安全性は醸造産業で長年使用されたことによって培われました。麹菌の育種（家畜化）のプロセスにおいて、ヒトによる摂取に好ましくない代謝産物（例：アフラトキシン群）の生合成遺伝子クラスターの多くは、生合成遺伝子の変異や欠失、転写抑制を通して不活化されてきたと考えられます。A. oryzae のゲノムにはマイコトキシン生産を回避するための「セーフガード」が何重にも組み込まれていることが示唆されています。一方で、A. oryzaeのcpaクラスターに含まれるシトクロムP450 遺伝子cpaHが、「野生種 A. flavus の遺伝子クラスターからは失われた遺伝子」であるにもかかわらず、家畜化された A. oryzaeにおいて保持されていることが、ゲノムの遺伝子解析によって明らかとなりました。これは、従来の家畜化の概念とは矛盾するような方向性のある進化です。この保持された遺伝子が、マイコトキシンの毒性を減弱する役割を果たし、A. oryzaeの安全性に関与していることが上記研究で明らかとされました。A. oryzae において保持されているシトクロムP450遺伝子cpaHの作用によってCPAは、二次代謝経路の最終産物である2-oxoCPAに変換されます。CPAのマイコトキシンとしての毒性は、小胞体Ca2+-ATPase（筋小胞 Ca2+-ATPase，SERCA）阻害活性に起因しますが、CPAと2-oxoCPAの小胞体 Ca2+-ATPase 阻害活性の比較を行った結果、2-oxoCPAによる阻害活性はCPAと比較してEC50値にして約5倍上昇しており、シトクロムP450 遺伝子cpaHの作用によって、CPAよりも阻害活性が減弱化されたことが明らかとなりました（図 1参照：上記文献から引用）。この結果から、cpaHによるCPAの毒性を弱める作用が示唆されました。

図1　　CPA と 2-oxoCPA の小胞体 Ca2+-ATPase 阻害活性の比較　出典：J-Stage｜加藤, 徳岡, 篠原, 小山, 長田, 麹菌においてマイコトキシン生産を防ぐセーフガードとシクロピアゾン酸生合成機構, マイコトキシン, 64(2), 197-206 (2014)　https://doi.org/10.2520/myco.64.197

最近のA. oryzaeとA. flavusのゲノムの遺伝子解析および比較から明らかとなってきたこれらの現象は二次代謝産物生合成経路の進化を理解する上で非常に興味深いと、文献で述べられています。一般に、二次代謝産物の生合成経路はより単純な経路が組み合わさる進化を遂げてきたと考えられています。例えば、アフラトキシンでは、PKS と脂肪酸合成酵素から構成される単純なアントラキノン生合成経路が、多段階の酸化反応による環構造の再構成を経て、ビスフラン環とクマリン骨格を含む5環性化合物を生合成する経路へと進化してきたと考えられているのですが、家畜種が保有する祖先型経路の「最終産物」よりも、野生種で多数を占める3ステップの生合成経路の産物の方がマイコトキシンとしての毒性が強いことは発見でした。著者らは、A. oryzae と A. flavusという対極ではあるが非常に近縁関係にある両種の「どこまで似ていて、どこから違うのか」をより明確に理解することが、さらに麹菌を始めとする糸状菌の安全な工業利用やマイコトキシン汚染の防除に繋がることを期待すると述べています。
もう一度、選択肢5（問101-123-5）の記述を読んでみましょう。
「コウジ菌を用いる味噌・醤油についても、食品中のアフラトキシン濃度が重点的に検査されている。」
麹菌 A. oryzae は我が国の醸造産業には欠かせない微生物で長い年月をかけた育種によりその安全性が確立されてきました。A.oryzaeはアフラトキシンを生産することはなく、知られている代謝産物も CPA やコウジ酸などごく少数であることが明らかとされました。食品の安全を論点としたとき、（アフラトキシンの）検査による安全の確保という視点と、（アフラトキシンの）研究の進歩による仕組みの解明という視点の、2つの分野での（アフラトキシンの）重要度がそれぞれあります。
上記参考資料で述べられているように、糸状菌のつくる二次代謝産物（生命の維持に必要不可欠ではないと考えられる小分子化合物）には、抗菌薬ペニシリン、コレステロール降下剤ロバスタチン、免疫抑制剤シクロスポリンに代表される医薬品ならびに農薬（植物成長調整剤）ジベレリンなど、その恩恵を享受してきたものと、食糧生産において莫大な損失を招くアフラトキシン、トリコテセンといった汚染物質であるマイコトキシン、そして、ヒト病原性糸状菌 Aspergillus fumigatus のグリオトキシンにような病原性マイコトキシンがあります。また、小麦・ライ麦などに寄生する麦角菌（Claviceps purpureaなど）により産生されるアルカロイドで、二次代謝産物である麦角アルカロイドには、リゼルグ酸、エルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴクリスチンなどがあり、毒物であると同時に医薬品としての用途があります（参考資料：日本薬学会｜薬学用語解説　麦角アルカロイド https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%E9%BA%A6%E8%A7%92%E3%82%A2%E3%83%AB%E3%82%AB%E3%83%AD%E3%82%A4%E3%83%89 ）。
GRAS（Generally Recognized As Safe）微生物である麹菌 A. oryzaeと毒素生産菌であるA. flavusの二次代謝産物生産能、その最も注目される二次代謝産物はアフラトキシン群の有無（産生される濃度）ですが、その産生能の違いに関する研究は糸状菌の安全な工業利用やマイコトキシン汚染の防除の視点から注目されていることがわかりました。以上、科学文献を参考に、A. oryzae と A. flavusという非常に近縁関係にある両種の「どこまで似ていて、どこから違うのか」をより明確に理解するアプローチから、最新のレビューを引用して論点解説としてみました。たまに、このようなアプローチで論点を解説します。次回もお楽しみに。
（完。。。）

ポイント｜
【A】類は、【B】などに寄生する【C】の一部が産生するかび毒であり、食品から検出される主要なものは4種類(【A】【D】)である。近年の輸入食品における【A】違反事例は、【E】に多く見られる。

A. アフラトキシン
B. 穀類、落花生、ナッツ類、とうもろこし、乾燥果実
C. アスペルギルス属（Aspergillus, コウジかび）
D. B1、B2、G1、G2
E. トウモロコシ、落花生、ピスタチオ、アーモンド、ハトムギ等

ポイント｜
【F】は、数千年前、【A】産生菌である野生種【G】より種分化した【H】であると考えられる。【F】の安全性は【I】によって培われた。【F】はアフラトキシンを生産することはなく、代謝産物は【J】などである。【F】の【K】のプロセスにおいて、ヒトによる摂取に【L】の【M】クラスターの多くは、【M】の【N】を通して不活化されてきたと考えられる。一方で、【F】の cpa クラスターに含まれるシトクロム P450 遺伝子 cpaH は「野生種【G】の【M】クラスターからは失われた遺伝子」であるが、【F】では「保持された遺伝子」であり、CPA の【O】が示唆された。【F】のゲノムには【P】するための「セーフガード」が何重にも組み込まれている。その産生能の違いを解明する研究は【Q】の【R】や【S】の視点から注目される。

F. 麹菌 Aspergillus. oryzae
G. A. flavus
H. 家畜種
I. 醸造産業で長年使用されたこと
J. CPA やコウジ酸
K. 育種（家畜化）
L. 好ましくない代謝産物（例：アフラトキシン群）
M. 生合成遺伝子
N. 変異・欠失、転写抑制
O. 毒性を減弱する作用
P. マイコトキシン生産を回避
Q. 糸状菌
R. 安全な工業利用
S. マイコトキシン汚染の防除

では、問題を解いてみましょう！すっきり、はっきりわかったら、合格です。
第101回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問123 Q. 食品に由来する有害物質に関する記述のうち、正しいのはどれか。
選択肢
1. ポテトチップスを製造する際の加熱時に、ジャガイモに多く含まれるアスパラギンが糖と反応してアクリルアミドが生じる。
2. 魚の焼け焦げの部分に含まれるトリプトファン由来の変異原性物質は、トリプタミンである。
3. マーガリンやショートニングなどに含まれるトランス脂肪酸は発がん性を示すため、食品中含量の表示が義務づけられている。
4. 魚に含まれる２級アミンが胃の中で塩酸と反応することにより、ニトロソアミンが生じる。
5. 輸入ピーナッツと同様に、コウジ菌を用いる味噌・醤油についても、食品中のアフラトキシン濃度が重点的に検査されている。
 （論点：食品に由来する有害物質）

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以上。BLNtより。

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第98回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問123 食品に由来する発がん物質に関する記述のうち、正しいのはどれか。
選択肢
1. 亜硝酸と二級アミンからのニトロソアミンの生成は、pHが7付近で最も起こりやすい。
2. サイカシンは、体内でβ-グルコシダーゼによって代謝されたのちメチルカチオンを生じる。
3. ベンゾ〔a〕ピレンは、食品の焦げた部分などに含まれる多環芳香族炭化水素の一種である。
4. タンパク質を加熱したときに生成するGlu-P-1は、エポキシ体に代謝されて変異原性を示す。
5. ジャガイモを揚げたときなどに生成するアクリルアミドは、ヘテロサイクリックアミンの一種である。
（論点：食品に由来する有害物質）>>
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■松廼屋｜論点解説　薬剤師国家試験対策ノート
問98-123【衛生】論点：食品に由来する有害物質 1; ニトロソアミン｜
問98-123【衛生】論点：食品に由来する有害物質 2; サイカシン｜
問98-123【衛生】論点：食品に由来する有害物質 3; 多環芳香族炭化水素 / ベンゾ〔a〕ピレン｜
問98-123【衛生】論点：食品に由来する有害物質 4; ヘテロサイクリクアミン / Glu-P-1｜
問98-123【衛生】論点：食品に由来する有害物質 5; アクリルアミド｜
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