2018/12/30 12:00
第101回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問132 Q. 発がん物質Ａ～Ｅの代謝と発がん作用に関する記述のうち、正しいのはどれか。
選択肢
1. Aは、それ自身が DNAと反応する一次発がん物質である。
2. Bの究極的代謝活性体は、シトクロム P450による酸化を受けた後に生成するメチルカチオンである。
3. Cの究極的代謝活性体は、シトクロム P450による酸化を受けた後に生成する9,10-ジオール体である。
4. Dの代謝活性化には、シトクロム P450とエポキシドヒドロラーゼが関わっている。
5. Eの究極的代謝活性体は、シトクロム P450によりメチル基が酸化された後にN -脱メチル化で生成するメチルカチオンである。
（論点：代謝的活性化 発がん）
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問101-132【衛生】論点：代謝的活性化 / 発がん4
こんにちは！薬学生の皆さん。BLNtです。解説します。薬剤師国家試験の衛生 / 代謝を論点とした問題です。第101回薬剤師国家試験の問132（問101-132）では、発がん物質の代謝と発がん機構に関する理解が問われました。論点解説を無料で体験していただけます。問101-132（論点：代謝的活性化 / 発がん）を5つのテーマに分けて解説します。苦手意識がある人も、この機会に、発がん性物質の代謝と発がん機構を一緒に完全攻略しましょう！第4回は、選択肢4について解説します。
第4回 2018/12/30 12:00 公開 https://matsunoya.thebase.in/blog/2018/12/30/120000
目次｜
選択肢1. 論点：Mechlorethamine / ビス求電子剤 / DNA塩基のアルキル化
選択肢2. 論点：N-nitrosodimethylamine / ニトロソアミンの究極的代謝活性体 / メチルカチオン
選択肢3. 論点：benzo[a]pyrene / 多環芳香族炭化水素の究極的代謝活性体 / エポキシ体
選択肢4. 論点：aflatoxin B1 / アフラトキシンの究極的代謝活性体 / エポキシ体
選択肢5. 論点：N,N-Dimethyl-4-aminoazobenzene / 芳香族アミンの究極的活性体 / ニトレニウムイオン
選択肢4. 論点：aflatoxin B1 / アフラトキシンの究極的代謝活性体 / エポキシ体
Q. 4. Ｄの代謝活性化には、シトクロム P450とエポキシドヒドロラーゼが関わっている。A.【正｜誤】
解説します。発がん物質の発がん機構から、アフラトキシンの究極的発がん性物質（ultimate carcinogen）の理解を問う記述の正誤問題です。化学構造式〔D〕は、カビ毒のaflatoxin B1（AFB1）です。最新の科学的根拠としては、食品安全委員会｜評価書詳細 総アフラトキシン https://www.fsc.go.jp/fsciis/evaluationDocument/show/kya20080903001（文献7, 2009）が参考となると思いますので引用します。アフラトキシン（AF）は、1960 年に英国で10万羽以上の七面鳥が死亡した中毒事件の原因物質としてピーナツから発見されました。アフラトキシン（AF）の主な産生菌はA. flavus（アスペルギルス フラバス）です。生体内において AFB1 はミクロソームにより、AFM1、AFP1、AFQ1に代謝されますが、主にCYP3A4によって、究極的発がん性物質、aflatoxin B1-8,9-エポキシド（AFBO）に代謝されます（文献8, 2006）。AFB1の代謝的活性化、すなわち、エポキシ体生成には、主にCYP3A4が関与します。究極的発がん性物質は、タンパク質と付加体を生成して細胞毒性を示し、また、DNAと付加体を形成して発がん性を示します。図5にAFB1の主な代謝経路を文献7（図1）から抜粋して示します。なお、エポキシドヒドロラーゼはエポキシドを対応するジオールに加水分解する酵素です。解毒機構に関与する酵素のひとつですが、文献9（1998）によれば、ヒトおよびラットにおいては、エポキシドヒドラーゼは、AFB1-8,9-epoxideの加水分解をほとんど促進しませんでした。一方、解毒機構には、ヒトへパトサイトでは、グルタチオン転移酵素、GST M1-1によるAFB1の抱合が大きく寄与していることが示唆されたとしています。
まとめます！AFB1は、P450によってエポキシ化されて究極的発がん性物質AFB1-8,9-エポキシドに代謝されることを覚えましょう。
まとめます！AFB1は、P450によってエポキシ化されて究極的発がん性物質AFB1-8,9-エポキシドに代謝されることを覚えましょう。
図5 aflatoxin B1の代謝経路 出典：文献7 図1
（第5回につづく。。｜12/31 AM07:30公開！）
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第5回 2018/12/31 07:30 公開 https://matsunoya.thebase.in/blog/2018/12/31/073000
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(1) 選択肢1-2 → https://youtu.be/RWXO_11lix8
(2) 選択肢3-4 → https://youtu.be/sFeIgBTpAww
(3) 選択肢5 → https://youtu.be/zRwW-_oABHg
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引用文献｜
文献1. Gruppi F, et al., Characterization of nitrogen mustard formamidopyrimidine adduct formation of
bis(2-chloroethyl)ethylamine with calf thymus DNA and a human mammary cancer cell line. Chem Res Toxicol. 2015 28(9):1850-60. doi: 10.1021/acs.chemrestox.5b00297. PubMed PMID: 26285869 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26285869
文献2. J-Stage｜河合, ニトロソアミンの生成と代謝活性化について, 生活衛生, 22, 49-52 (1978) https://doi.org/10.11468/seikatsueisei1957.22.49
文献3. Rendic S, Guengerich FP. Contributions of human enzymes in carcinogen metabolism. Chem Res Toxicol. 2012 Jul 16;25(7):1316-83. doi: 10.1021/tx300132k. PubMed PMID: 22531028. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22531028
文献4. Chowdhury G, et al., Oxidation of methyl and ethyl nitrosamines by cytochrome P450 2E1 and 2B1. Biochemistry. 2012 18;51(50):9995-10007. doi: 10.1021/bi301092c PubMed PMID: 23186213 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23186213
文献5. 環境省｜化学物質の環境リスク評価 第５巻 http://www.env.go.jp/chemi/report/h18-12/index.html 22. ベンゾ[a]ピレン http://www.env.go.jp/chemi/report/h18-12/pdf/chpt1/1-2-2-22.pdf
文献6. Villalta PW, et al., Ultrasensitive High-Resolution Mass Spectrometric Analysis of a DNA Adduct of the Carcinogen Benzo[a]pyrene in Human Lung. Anal Chem. 2017 5;89(23):12735-12742. doi: 10.1021/acs.analchem.7b02856 PubMed PMID: 29111668 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29111668
文献7. 食品安全委員会｜評価書詳細 総アフラトキシン https://www.fsc.go.jp/fsciis/evaluationDocument/show/kya20080903001
文献8. Kamdem LK, et al., Dominant contribution of P450 3A4 to the hepatic carcinogenic activation of aflatoxin B1. Chem Res Toxicol. 2006;19(4):577-86. PubMed PMID: 16608170 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16608170
文献9. Guengerich FP, et al., Activation and detoxication of aflatoxin B1. Mutat Res. 1998 18;402(1-2):121-8. Review. PubMed PMID: 9675258 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9675258
文献10. Beland FA, et al., Formation and persistence of arylamine DNA adducts in vivo. Environ Health Perspect. 1985 ;62:19-30. PubMed PMID: 4085422 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4085422
ポイント｜
【A】のひとつである【B】は、【C】に使用されてきた。【A】は【D】としてそれ自身が【E】を示す化学物質である。【D】は、【F】を形成する。
【G】のひとつである【H】は【I】による代謝的活性化を受ける。その経路は、主に【I】2E1による【J】および【K】の生成に引き続く、アルデヒド（aldehyde）および【L】の生成であり、【L】から、最終的にアルキル【M】または【N】が生成して【O】が起こると考えられる。
【P】は、【Q】のひとつであり、【I】を介した酸化的な代謝によって生成する【R】【S】が【T】とされ、ヒトの肺がんとの直接的な因果関係が示されている。
主にA. flavusによって産生されるカビ毒であるaflatoxin B1は、主に【I】3A4によって、【T】である【R】の【U】に代謝される。なお、【V】は【W】する酵素で解毒に関与する酵素のひとつであるが、ヒトおよびラットにおいては、【V】は、【U】の加水分解をほとんど促進しない。aflatoxin B1の解毒機構には、【X】が大きく寄与している。
芳香族アミンの一種であるアミノアゾ染料、Dimethyl-4-aminoazobenzene (DAB｜methyl yellow)は、【I】による酸化的なN-脱メチル化（oxidative N-demethylation）を受け、アミノ基のメチルが一つ外れた【Y】が生成する。【Y】は、フラビン含有モノオキシゲナーゼ（flavin-containing monooxygenase｜FMO）によるN-oxidationをうけ、N-hydroxy-MABになり、その後、【T】であるN-sulfonyloxy-MABとなる。MABのエステルから【M】が生成する過程を経て、【Z】が生成する。
A. Nitrogen mustard（窒素マスタード）
B. N-Methylbis(2-chloroethyl)amine（Mechlorethamine）
C. がんおよび自己免疫疾患の化学療法
D. ビス求電子剤
E. 発がん性
F. DNA-タンパク質架橋、または、DNA間架橋およびDNA鎖間架橋
G. ニトロソアミン
H. N-nitrosodimethylamine
I. P450（CYP）
J. 酸化（水酸化）、N-脱メチル化（N-demethylation）
K. α-ヒドロキシニトロソアミン（α-hydroxynitrosamine）
L. アルキルジアゾヒドロキシド（alkyl-diazohydroxide）
M. ニトレニウムイオン
N. メチルカチオン（CH3+）
O. DNAのアルキル化
P. benzo[a]pyrene（BaP）
Q. 多環芳香族炭化水素（polycyclic aromatic hydrocarbon｜PAHs）
R. エポキシ体
S. BPDE（7,8-Dihydro-7,8-dihydroxybenzo(a)pyrene 9,10-oxide）
T. 究極的発がん性物質（ultimate carcinogen）
U. aflatoxin B1-8,9-エポキシド（AFBO）
V. エポキシドヒドロラーゼ
W. エポキシドを対応するジオールに加水分解
X. グルタチオン抱合
Y. N-methyl-4-aminoazobenzene (MAB)
Z. DNA付加体であるN-(deoxyguanosin-8-yl)-MAB
では、問題を解いてみましょう！すっきり、はっきりわかったら、合格です。
第101回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問132 Q. 発がん物質Ａ～Ｅの代謝と発がん作用に関する記述のうち、正しいのはどれか。
選択肢
1. Aは、それ自身が DNAと反応する一次発がん物質である。
2. Bの究極的代謝活性体は、シトクロム P450による酸化を受けた後に生成するメチルカチオンである。
3. Cの究極的代謝活性体は、シトクロム P450による酸化を受けた後に生成する9,10-ジオール体である。
4. Dの代謝活性化には、シトクロム P450とエポキシドヒドロラーゼが関わっている。
5. Eの究極的代謝活性体は、シトクロム P450によりメチル基が酸化された後にN -脱メチル化で生成するメチルカチオンである。
（論点：代謝的活性化 発がん）
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以上。BLNtより。
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