第102回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問21 Q. 特殊健康診断で、作業者の尿中から下図の構造の物質が検出された。作業者が曝露されたと考えられる物質はどれか。

選択肢

1. アニリン 2. キシレン 3. スチレン 4. トルエン 5. ベンゼン

（論点：代謝 / 生物学的モニタリング）

第97回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問131 Q. 暴露により尿中の馬尿酸濃度が上昇するのはどれか。

選択肢

1. アニリン 2. ニトロベンゼン 3. トルエン 4. フェノール 5. ベンジルアルコール

（論点：代謝 / 生物学的モニタリング）

こんにちは！薬学生の皆さん。BLNtです。解説します。薬剤師国家試験の衛生から代謝 / 生物学的モニタリングを論点とした問題です。第102回薬剤師国家試験（必須問題）の問21（問102-21）および第97回薬剤師国家試験（薬学理論問題）の問131（問97-131）は、トルエンの代謝ならびに特殊健康診断における生物学的モニタリングを論点とした選択問題でした。トルエン（Toluene｜別名：methylbenzene）は、有機溶剤中毒予防規則（e-Gov｜ http://elaws.e-gov.go.jp/search/elawsSearch/elaws_search/lsg0500/detail?lawId=347M50002000036 ）第29条（健康診断）および別表において、尿中の馬尿酸の検査が義務付けられています。

問102-21および問97-131を、5つのテーマに分けて解説します。

目次｜

テーマ1. トルエンの代謝・排泄｜

テーマ2. 特殊健康診断 / 生物学的モニタリング｜

テーマ3. キシレンの代謝・排泄｜

テーマ4. スチレンの代謝・排泄｜

テーマ5. 馬尿酸に代謝される化合物｜

トルエンの代謝・排泄について解説します。最新の科学的根拠としては、製品評価技術基盤機構のホームページ(HP)（製品評価技術基盤機構｜NITE 化学物質総合情報提供システム(NITE-CHRIP) https://www.nite.go.jp/chem/chrip/chrip_search/srhInput トルエン）に掲載されている「化学物質の初期リスク評価書」Ver. 1.0, No.87, トルエン2006年https://www.nite.go.jp/chem/chrip/chrip_search/dt/pdf/CI_02_001/risk/pdf_hyoukasyo/227riskdoc.pdf （文献1）が参考となると思います。文献1から引用してトルエンの代謝を解説します。ヒトでは吸収されたトルエンの約80%が主にP450による酸化によって代謝されます。トルエン吸入暴露（労働者・ボランティア）の際の血液・尿分析によれば、トルエンのP450による酸化は 99%がメチル基の酸化であり、ベンジルアルコール、ベンズアルデヒドを経由して安息香酸に代謝されます。トルエンの1%は芳香環が酸化されて、o-、m-およびp-クレゾールに代謝されます。安息香酸がグリシン抱合を受け馬尿酸が生成します。安息香酸の量が多くグリシンが不足する場合は、安息香酸はグルクロン酸抱合され、ベンゾイルグルクロニドとして尿中排泄されます。クレゾールまたはベンジルアルコールはグルクロン酸または硫酸と抱合します。また、ベンジルアルコールからベンジルメルカプツール酸に代謝される経路があります。トルエンから馬尿酸に至る経路のみ抜粋して、トルエンの代謝経路を図1に示します。

図1 トルエンから馬尿酸に至る代謝　出典：文献1　※若干改変して作図した。

ボランティアでの吸入暴露実験によれば、吸収されたトルエンの 80～90%は代謝され、主に馬尿酸として尿中排泄されます。一方、15%-20%は暴露終了後 2～3 時間以内に未変化体として呼気中排泄されます。また、トルエン代謝物の約1%がo-、m-およびp-クレゾールのグルクロン酸または硫酸抱合体として尿中排泄されます。尿中の馬尿酸の検査で注意すべきことは、ベンジルアルコールまたは安息香酸は、トルエンから馬尿酸に至る過程で生成されますが、直接、ベンジルアルコールや安息香酸に暴露された場合も、尿中代謝物として馬尿酸が排泄されることです。安息香酸ナトリウムは、食品添加物（保存料）として使用されます。尿中馬尿酸の検査の際には、コカ・コーラなどの清涼飲料水、栄養ドリンク、安息香酸ナトリウムまたはその前駆体を含む食品（梅、あんず、チーズなど）の摂取が、検査試料（尿）中の馬尿酸の量に影響します（参考資料：J-STAGE｜川本ら, 生物学的モニタリングと産業医, Journal of UOEH, 35, 97-106, 2013 DOI https://doi.org/10.7888/juoeh.35.97）。

生物学的モニタリングについて解説します。最新の科学的根拠としては、厚生労働省　職場のあんぜんサイトHP（職場のあんぜんサイト｜安全衛生キーワード > 生物学的モニタリング http://anzeninfo.mhlw.go.jp/yougo/yougo21_1.html ）がわかりやすかったので引用します。ばく露によって、有機溶媒は、体内に吸収されたのち代謝を受けて尿中などに排泄されます。また、一部は体内に蓄積されます。摂取量と排泄量との関係が明らかな場合は、排泄量から蓄積量をある程度推定することが可能です。この方法により、有害物へのばく露の程度を評価する手法を生物学的モニタリングといいます。生物学的モニタリングは、摂取量と排泄量との関係が明らかな物質であれば行うことができます。特殊健康診断においては有機溶剤8物質、金属1物質についてその検査が義務付けられています。

生物学的モニタリングは、作業者の血液、尿などに含まれる化学物質の代謝物等を分析し、その値によってばく露量の程度を評価する目的の検査です。作業者の健康を直接評価する検査項目とは目的・取り扱いが異なります。

キシレンの代謝・排泄について解説します。上記、特殊健康診断において義務化されている生物学的モニタリングに、キシレン（Xylene｜別名：o-, m-, p-Dimethylbenzene）の尿中代謝物である検査項目「メチル馬尿酸」があります。代謝経路を覚えておきましょう。最新の科学的根拠としては、上記、製品評価技術基盤機構HPに掲載された「化学物質の初期リスク評価書, Ver. 1.0, No.62キシレン2005 年　https://www.nite.go.jp/chem/chrip/chrip_search/dt/pdf/CI_02_001/risk/pdf_hyoukasyo/063riskdoc.pdf ｜文献2）がわかりやすいと思いますので、引用します。キシレンは主に2つあるメチル基のうちの一方のメチル基が酸化され、メチル安息香酸になります。主な代謝経路はメチルベンジルアルコールおよびメチルベンジルアルデヒドを経て、メチル安息香酸を生成する酸化経路です。次いで､メチル安息香酸はグリシンまたはグルクロン酸と抱合します。ヒトでは吸入経路で吸収されたキシレンの約95%は代謝物として尿中に排泄され､約5%は未変化体のまま呼気中に排泄されます。文献2からキシレンの代謝経路を図2に示します。

図2　キシレンのヒト及びラットにおける主な代謝経路　出典：文献2 図8-1　若干改変して作図。

スチレンの代謝・排泄について解説します。上記、特殊健康診断において義務化されている生物学的モニタリングに、スチレン（Styrene｜別名：Ethenylbenzene）の尿中代謝物である検査項目「マンデル酸」があります。スチレンの代謝経路を覚えておきましょう。最新の科学的根拠としては、上記、製品評価技術基盤機構HPに掲載された「化学物質の初期リスク評価書, Ver. 1.0, No.52, スチレン2007年　https://www.nite.go.jp/chem/chrip/chrip_search/dt/pdf/CI_02_001/risk/pdf_hyoukasyo/177riskdoc.pdf｜文献3）がわかりやすいと思いますので、引用します。スチレンはミクロソーム画分に局在するNADPH-シトクロムP450モノオキシゲナーゼによりスチレンオキシドに代謝され、さらに、ミクロソームのエポキシドヒドラターゼによって加水分解され、スチレングリコールに代謝されます。そのあと、マンデル酸からフェニルグリオキシル酸へと代謝されます。一方、スチレングリコールから安息香酸、次いで馬尿酸へ代謝される経路があります。マンデル酸、馬尿酸、フェニルグリオキシル酸は尿中排泄されます。さらに、スチレンオキシドは、細胞質のグルタチオン-S-トランスフェラーゼによってヒドロキシフェニルエチルメルカプツール酸へ代謝され、尿中に排泄される経路があります。ヒトにおける主な尿中代謝物はマンデル酸とフェニルグリオキシル酸です。これらの尿中濃度は､中等度以下の暴露ではスチレン暴露量の良い指標となりますが、高濃度暴露(例えば、100ppm、8時間)では代謝が飽和され、馬尿酸濃度がスチレン暴露量の指標となります。文献3からスチレンの代謝経路を図3に示します。

図3　ヒトにおけるスチレンの主な代謝経路　出典：文献3 図8-1　若干改変して作図。

まとめます。問102-21および問97-131の選択肢のうち、ヒトに暴露した際に馬尿酸に代謝され尿中排泄される可能性がある化合物は、トルエン、ベンジルアルコール、および、スチレンです。また、食品添加物（保存料）である安息香酸も馬尿酸に代謝されます。問102-21は厚生労働省の正答(https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000168886.html)では選択肢4（トルエン）のみを正解としています。薬剤師のコンピテンシーの視点からは、馬尿酸は、スチレンの代謝物でもあるので、スチレンも選択することが正解ですね。気づくことがカイゼンに繋がります！

YouTube｜※論点解説動画で予習・復習ができます。

【A】は、作業者の【B】、【C】などに含まれる化学物質の【D】等を分析し、その値によって【E】の程度を評価する目的の検査である。【F】においては【G】8物質、金属1物質についてその検査が義務付けられている。【F】において【A】が義務付けされている【G】（検査項目）は、それぞれ、【H】（【C】中/【I】）、【J】（【C】中/【K】）、【L】（【C】中/【M】）、【N】（【C】中 /【O】）、【P】（【C】中/【Q】）、【R】（【C】中/【S】）、金属は、【T】（【B】中/【T】、【C】中/【U】）である。なお、【L】高濃度暴露では、【M】への【V】するため、【C】中【I】が【E】の指標となる。

A. 生物学的モニタリング

B. 血液

C. 尿

D. 代謝物

E. ばく露量

F. 特殊健康診断

G. 有機溶剤

H. トルエン

I. 馬尿酸

J. キシレン

K. メチル馬尿酸

L. スチレン

M. マンデル酸

N. テトラクロルエチレン、1,1,1-トリクロルエタン、トリクロルエチレン

O. トリクロル酢酸 or 総三塩化物

P. N,N-ジメチルホルムアミド

Q. N-メチルホルムアミド

R. ノルマルヘキサン

S. ヘキサンジオン

T. 鉛

U. デルタアミノレブリン酸

V. 代謝が飽和

では、問題を解いてみましょう！すっきり、はっきりわかったら、合格です。

第102回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問21 Q. 特殊健康診断で、作業者の尿中から下図の構造の物質が検出された。作業者が曝露されたと考えられる物質はどれか。

選択肢

1. アニリン 2. キシレン 3. スチレン 4. トルエン 5. ベンゼン

（論点：代謝 / 生物学的モニタリング）

第97回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問131 Q. 暴露により尿中の馬尿酸濃度が上昇するのはどれか。

選択肢

1. アニリン 2. ニトロベンゼン 3. トルエン 4. フェノール 5. ベンジルアルコール

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