2018/11/27 16:00

第102回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問130 Q. グルタチオン抱合に関する記述のうち、正しいのはどれか。
選択肢
1. 基質の求核性部位にグルタチオンが結合する。
2. この反応を触媒する酵素は、グルタチオンペルオキシダーゼである。
3. この抱合反応の後に起こるメルカプツール酸の生成には、アセチル抱合が関与する。
4. アセトアミノフェンの代謝的活性化に関与する。
5. 1,2-ジブロモエタンの代謝的活性化に関与する。
(論点:代謝 / グルタチオン抱合)
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松廼屋|論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問102-130【衛生】論点:代謝 / グルタチオン抱合

こんにちは!薬学生の皆さん。BLNtです。解説します。第102回薬剤師国家試験 問130(問102-130)は、薬学理論問題の衛生から、薬物動態の代謝を論点とした問題です。グルタチオン抱合に関する理解を問う問題でした。
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問102-130を4つのテーマにわけて解説します。
目次|
テーマ1. グルタチオン抱合体とメルカプツール酸|
テーマ2. アセトアミノフェンの肝毒性|
テーマ3. グルタチオンS転移酵素|
テーマ4. グルタチオン抱合と毒性発現機構|

解説|

テーマ1. グルタチオン抱合体とメルカプツール酸|
解説します。グルタチオンは、グルタミン酸・システイン・グリシンからなるトリペプチドで、医療用医薬品として販売もされています。グルタチオンの生物学的活性としては、SH 基の酸化還元反応が関与する反応、および、助酵素的役割を果たす反応であるメルカプツール酸生成解毒機構への関与があります。(参考資料:PMDA|インタビューフォーム「タチオン錠50mg/タチオン錠100mg/タチオン散20%」)

図1 グルタチオンの構造式 出典:PMDA|インタビューフォーム「タチオン錠50mg/タチオン錠100mg/タチオン散20%」

グルタチオンが関与する解毒機構にはグルタチオン抱合があります。化学物質(異物)のグルタチオン抱合体はさらに代謝されて、グルタミン酸とグリシンが離脱して生成したシステイン抱合体となり、システイン抱合体がN-アセチル化されたメルカプツール酸(Mercapturic acids|N-acetylcysteine conjugates)となって尿中に排泄されます。(参考文献:E. Boyland, L. F. Chasseaud, Adv. Enzymol.32, 173, 1969、L. F. Chasseaud, "Glutathione" ed. by I. M. Arias, W. B. Jakoby, p. 77, Raven Press, NewYork, 1976、出典:J-Stage|宍戸孝, 農薬代謝におけるグルタチオンS-トランスフェラーゼの役割, 日本農薬学会誌3, 465-473, 1978 DOI https://doi.org/10.1584/jpestics.3.Special_465

薬学生の皆さんには、「メルカプツール酸」というテクニカルタームの概念がよくわからないと感じるひともいるのではないですか。メルカプツール酸は、N-アセチルシステイン抱合体の別名です。最初から、N-アセチルシステイン抱合体で覚えたほうがわかりやすいかと思いますが、Pubmed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ で”Mercapturic acids”と”N-acetylcysteine conjugates”を、それぞれ検索してみると、ヒットしてくる文献の数は、前者が421および後者が451で、両者ともテクニカルタームとして使用される頻度は、現在でもさほど変わりがありません(2018/11/26現在)。薬剤師国家試験では、メルカプツール酸を問う問題が頻出します。メルカプツール酸に至る経路を覚えておきましょう。

テーマ2. アセトアミノフェンの肝毒性|

アセトアミノフェンは肝臓で硫酸抱合あるいはグルクロン酸抱合を受けて解毒されます。他方、アセトアミノフェンが過量投与された際に、硫酸抱合あるいはグルクロン酸抱合が飽和して解毒されない過剰のアセトアミノフェンは、チトクロームP450によりN-アセチル-P-ベンゾキノンイミン(NAPQI)に変換されます。その一部はグルタチオン抱合により解毒されますが、グルタチオンが枯渇するとNAPQIが代謝されずに増加して、肝障害・腎障害をきたします(文献1、文献2)。

図1. アセトアミノフェンの代謝的活性化反応|APAP:アセトアミノフェン、NAPQI:N-acetyl-p-benzoquinoneimine,PHS:prostaglandinHsynthetase / 肝臓では主としてCYP2E1により、腎臓では主としてPHSによりNAPQIが生ずる。出典:池田敏彦, 日薬理誌127, 454-459, 2006 図1(文献2)
テーマ3. グルタチオンS転移酵素|
グルタチオン抱合に関与する酵素はグルタチオンS転移酵素(glutathione S-transferase |GST)です。薬物性の肝障害において、GSTの酵素活性欠損が関連した症例として、トログリタゾンによる肝障害の副作用があります。トログリタゾンは世界初のインシュリン抵抗性糖尿病治療薬として1997年3月に市場導入されました。しかし、その年の年末である同年12月に稀ですが死亡例を含む重篤な肝障害が発生し、緊急安全性情報が配布されて、その後、市場導入の3年後の2000年3月に販売中止となりました。

患者において、GSTのうちGSTM1GSTT1の2つの分子種の酵素活性が同時に欠損すると、トログリタゾンの肝障害の発症確率が有意に高くなることが明らかとなり、反応性代謝物の分解抑制が危険因子となっていることを示唆された一方、GST活性欠損がなくても肝障害を発症した患者が存在し、また欠損していても肝障害を発症しなかった患者が存在することから、GST活性欠損以外にも関与する要因が存在することが強く示唆されました(文献2)。アセトアミノフェンの肝毒性発現でのグルタチオンの枯渇、あるいはトログリタゾンの肝毒性発現でのGST分子種における酵素活性欠損のように、解毒が十分に行われなくなることで、毒性発現する場合があることを覚えましょう。

図2. トログリタゾン肝障害患者のGST遺伝子型 出典:池田敏彦, 日薬理誌127, 454-459, 2006 図1(文献2)

テーマ4. グルタチオン抱合と毒性発現機構|
生体に高濃度に存在する親核性(求核性)トリペプチドであるグルタチオンと親電子性(求電子性)化合物との抱合反応は、生物界に広く認められる生体防御機構の一つです。グルタチオン抱合は、親電子性(求電子性)異物の解毒排泄の重要な一端を担う代謝経路ですが、一方で、抱合反応によって異物が代謝的活性化を受け、細胞毒性・変異原性を発現する例が数多く報告されました。その毒性発現機構は解明されつつあり、グルタチオン抱合の関与する毒性発現は以下の型に分類されます(文献3)。

1. 1, 2-ジハロゲン化アルカン類|1, 2-ジクロロエタン、1, 2-ジブロモエタン、1, 2-ジブロモ-3-クロロプロパン|
毒性発現機構1|グルタチオン、システインあるいはN-アセチルシステイン抱合体 / 親電子性の強いスルホニウム体生成(直接作用型)
2. ハロゲン化アルケン類|1, 1, 2-トリクロロエチレン、1, 1, 2, 3, 4, 4-ヘキサクロロ-1, 3-ブタジエン|
毒性発現機構2|グルタチオン抱合体・システイン抱合体への変換後、代謝的活性化を受ける型
3. キノン類 / プロモベンゼン・4-アミノフェノール・メナジオン、メチルイソシアン酸・ベンジルまたはアリールイソチオシアン酸の抱合体|
毒性発現機構3|グルタチオン抱合体として生体内を移動後、再び活性な母化合物・代謝物に変換され、毒性発現する型

1, 2-ジハロゲン化アルカン類は、グルタチオン抱合体が親電子性の強いスルホニウム体を形成して代謝的活性化による毒性を発現します。


図3. Mechanism of toxication of direct-acting conjugates 出典:富沢, 立石, 薬物動態, 7(2)279-290, 1992 Fig.1(文献3)

参考文献|
文献1. 米田ら, アセトアミノフェンによる急性肝不全・急性型の1例, 肝臓, 59(7)363-369, 2018 DOI https://doi.org/10.2957/kanzo.59.363
文献2. 池田敏彦, 肝機能障害, 日薬理誌127,454-459, 2006 DOI https://doi.org/10.1254/fpj.127.454
文献3. 富沢, 立石, システイン抱合体の代謝と毒化, 薬物動態, 7(2)279-290, 1992 DOI https://doi.org/10.2133/dmpk.7.279

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(1) 選択肢1-3

(2) 選択肢4-5


ポイント|
【A】は、【B】・【C】・【D】からなる【E】であり、【A】が関与する解毒機構に【A】抱合がある。化学物質(異物)の【A】抱合体はさらに代謝されて、【B】と【D】が離脱して生成した【C】抱合体が【F】されて、【G】となり【H】に排泄される。
【I】の活性代謝物はNAPQIで、NAPQIは【A】抱合によって解毒され、【A】が枯渇すると代謝されずに肝障害・腎障害などの毒性発現に至る。【I】の肝毒性発現での【A】の枯渇、あるいは【J】の肝毒性発現での【A】転移酵素(【K】)分子種における【L】のように、解毒が十分に行われなくなることで、毒性発現する場合がある。
生体に高濃度に存在する【M】【E】である【A】と【N】化合物との抱合反応は、生物界に広く認められる生体防御機構の一つで、【A】抱合は、【N】異物の解毒排泄の重要な一端を担う代謝経路である。一方、【A】抱合反応によって異物が【O】を受け、細胞毒性あるいは変異原性を発現する。【P】(【Q】)は、【A】抱合体が【N】の強い【R】を形成して【O】による毒性を発現する。

A. グルタチオン
B. グルタミン酸
C. システイン
D. グリシン
E. トリペプチド
F. N-アセチル化
G. メルカプツール酸(Mercapturic acids|N-acetylcysteine conjugates)
H. 尿中
I. アセトアミノフェン
J. トログリタゾン
K. glutathione S-transferase |GST
L. 酵素活性欠損
M. 親核性(求核性)
N. 親電子性(求電子性)
O. 代謝的活性化
P. 1, 2-ジハロゲン化アルカン類
Q. 1, 2-ジクロロエタン、1, 2-ジブロモエタン、1, 2-ジブロモ-3-クロロプロパン
R. スルホニウム体

では、問題を解いてみましょう!すっきり、はっきりわかったら、合格です。
第102回薬剤師国家試験|薬学理論問題 / 問130 Q. グルタチオン抱合に関する記述のうち、正しいのはどれか。
選択肢
1. 基質の求核性部位にグルタチオンが結合する。
2. この反応を触媒する酵素は、グルタチオンペルオキシダーゼである。
3. この抱合反応の後に起こるメルカプツール酸の生成には、アセチル抱合が関与する。
4. アセトアミノフェンの代謝的活性化に関与する。
5. 1,2-ジブロモエタンの代謝的活性化に関与する。
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追記|

グルタチオン抱合は、1970年代から研究が進み、現在でも臨床において、薬物代謝および薬物の解毒あるいは代謝的活性化の機構に重要な位置を占める薬物代謝機構の一つです。衛生の論点として頻出します。「グルタチオン抱合は、苦手」という皆さんは、この機会に、ご紹介した論文(J-Stageからフリーアクセスできます。)を手始めに、イメージトレーニングの一環として、グルタチオン抱合にまつわる読み物を走り読みしてみるとよいです。文献1は、2018年に発表されたアセトアミノフェンによる急性肝不全・急性型の1例の症例報告です。薬学実践問題の実務との複合問題には、こういった症例が課題として出ることがあるので、アセトアミノフェンの毒性発現に関する最新の症例の実例として一読をお勧めします。文献2は、アセトアミノフェンなどの薬物性肝機能障害の総説です。文献3は、グルタチオン抱合に起因する毒性発現機構、特に(2)グルタチオン抱合体・システイン抱合体への変換後さらに代謝的活性化を受ける型の研究報告です。著者である立石満氏は、このテーマを含む「新規代謝経路システイン抱合系に関する研究」によって薬物動態学会「北川賞」を受賞されています(J-Stage|立石満, 薬物動態, 16(2):104-114, 2001 DOI https://doi.org/10.2133/dmpk.16.104)。

以上。BLNtより。

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(注)薬剤師国家試験問題および解答の原本としては、厚生労働省のホームページにあるものを参考として、独自にデータベース化したものを使用しています。参考資料:厚生労働省|第103回薬剤師国家試験問題及び解答(平成30年2月24日、2月25日実施)https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000198920.html
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